李立勇通天报图 建立分子的3D模型

c?一个小小的氢键就可以使药效变为原先的26倍_养生资讯_养生之道网
养生之道网导读:Oezguen表示我们在认识到水的作用之前,主导思想是要加强分子间的相互作用,药物形成氢键的能力越强越好。结果并非如此。很多时候,药物可以形成很强的氢键,......艰巨杆菌感染已经迅速成为医院和长期护理机构的重要问题。这种细菌感染会导致腹泻和危及生命的结肠严重,因为它可以产生能杀死肠道内皮细胞的毒素。虽然天然毒素抑制剂InsP6在试管试验中效果很好,但是口服的效果并不好。传统的优化InsP6的方法迄今还未成功,但是贝勒医学院的研究人员已经发现改变InsP6中的一个原子就可以增强26倍中和毒素的能力。这个结果已经发表在《科学进步》杂志上。病理与免疫学、儿科学副教授,德州儿童微生物研究中心Savidge实验室的主管TorSavidge博士是本研究的第一作者,他说,毒素TcdA和TcdB是能迅速杀死细胞的大分子,就像向细胞中投递了一枚弹头。毒素与细胞结合,细胞用一层名为核内体的膜将其包裹内化。并非所有毒素都会逃出膜来杀死细胞,只有一小弹头会伸出头来,毒素的另一部分感受到弹头已经出去,就会把膜破裂开。弹头就会被释放出来,干扰细胞的基本功能,杀死细胞。为了中和毒素,研究人员把细胞感受弹头进入细胞的部分作为靶点,这部分名为别构调节物。我们曾尝试在毒素与细胞结合并进入细胞之前,就让它“以为”弹头已经准备好被释放了,从而使弹头提前释放。当弹头被释放在细胞外时,它就会被中和。InsP6是毒素的天然抑制剂,它的工作原理就是这样的,但是效率不高。要找到可以与别构调节物结合并引发弹头提前释放的分子,需要分析并测试大型数据库中近50万个分子。Savidge实验室的成员之一NumanOezguen利用虚拟药物筛选技术对数据库进行挑选来鉴别最有可能与别构调节物结合的候选分子。他的筛选策略之一是,建立分子的3D模型,将它们置于大型屏幕上,用3D研究确定分子间最可能的作用方式。对虚拟分析结果显示可以与别构调节物结合的分子以后就会在实验室中进行测试。Savidge称,我们发现别构机制是非常复杂的,你可以找出一些可以结合的分子,然后你认为这可能就是一个很好的候选分子,但事实并非如此,虽然它可以结合,但是却不能引发弹头的提前释放。这些挑战并没有打击研究人员的积极性,反而促使他们更好地理解什么因素会使细胞间的相互作用更强或更弱。研究人员对大量分子的综合分析使他们更深刻地理解了水是如何影响分子间的相互作用的,特别是氢键中涉及的水分子,氢键是分子间键合的最重要的方式。科学家们此前从来没有这样认识水与氢键的作用。Savidge说,当你把水考虑进来,你就要知道水分子可以形成氢键,氢键可能会参与其他分子间氢键的竞争或干扰其他氢键的形成,如C.difficile毒素与它们的抑制剂之间的氢键,这两者在肠道里的水中进行相互作用。Oezguen表示我们在认识到水的作用之前,主导思想是要加强分子间的相互作用,药物形成氢键的能力越强越好。结果并非如此。很多时候,药物可以形成很强的氢键,缺与靶点结合很差,六合开奖今晚。研究人员发现,为了加强药物与靶点间的相互作用,氢键的两端,药物一端和靶点一端都应该具有要么都很强,要么都很弱的氢键形成能力。另一方面,一个强-弱氢键组合会减少药物与靶点间的总体键合率,彩中堂报码室开奖结果,有些情况下会降低300万倍键和率。研究人员认为,键和率降低是由水分子与药物及其靶点形成氢键导致的,从而会阻止药物与靶点形成氢键。得知了这些信息,研究人员连续对抑制剂InsP6进行结构修饰,来改善其与C.difficile毒素的氢键结合能力。其中一个修饰只改变了InsP6中的一个原子,就可以加强26倍InsP6与别构调剂物的键合能力。这些发现已经形成了一篇文章去年发表在《自然》杂志上,文章探索了水的相互作用在酶的催化能力起源中的作用。课题组正计划将这些新概念应用到精确的疗法设计中。其他对本工作有奉献的人有,赣南师范学院的陈德良贡献了氢键配对原则的概念和理论证据;贝勒的PetriUrvil进行了试验研究;Echelon生物科学公司的ColinFerguson合成更有效的抑制剂;德州大学医学分校的SaraDann进行了动物实验。